Letzte Woche haben wir darüber geredet, was wir unter einem langen Leben verstehen und welche Ursachen dieses maßgeblich bestimmen können. Ein wichtiger Prozess ist dabei noch nicht angesprochen wurden: das Altern an sich.

Denn egal wie sehr man seinen Körper pflegt und sich darum kümmert jeglichen negativen Einfluss zu vermeiden. Der Körper wird irgendwann altern, weil das in seiner biologischen Natur liegt. Warum das so ist und was genau im Körper abläuft, wenn wir über Altern sprechen erkläre ich in dieser Episode.

Herzlich willkommen, ich bin Lukas und das ist Episode 3: Das Altern verstehen

Was ist Altern

  • Eindeutige biologische Definition schwer, unkläre Gründe, Mechanismus, Abgrenzung zu anderen Prozessen (Krankheiten, zB Alzheimer)
  • Breit zusammengefasst, als der fortlaufende Verlust der Funktionsfähigkeit unseres Körpers und der damit einhergehenden zunehmenden Wahrscheinlichkeit des Todes

Evolution des Alterns?

  • Letzte Episode: Altern ist paradox; Jede Spezies strebt nach dem Überleben, aber Altern und Tod sind fast universell existent
  • Grund des Alterns nicht klar; Letzte Episode: Anpassung an ökologische Nische nach Darwins Evolutionstheorie
  1. Grundlage Evolution
  2. Mittlerweile weiter und genaue Blicke auf die Mechanismen, die das Altern als evolutionären Prozess ermöglichen [1]
  3. Treibende Kraft oft das Erreichen der reproduktiven Phase zur Fortpflanzung
  • Mutationsakkumulation (Theorie der letzten Woche) [2]
  • Veränderungen im Erbgut führen zu Veränderungen
  • gutartige Veränderungen, mit Wirkung vor oder während der reproduktiven Phase des Organismus, ermöglichen bessere Fortpflanzungschancen, also Verbreitung in der Population
  • bösartige Veränderungen, mit Wirkung vor oder während der reproduktiven Phase, verschlechtern Fortpflanzungschancen, also negative Selektion
  • ABER: falls sich bösartige Veränderungen erst nach der reproduktiven Phase auswirken, dann kann nicht gegen diese selektiert werden -> diese sammeln sich also (Grund für Verlust der Funktionsfähigkeit)
  • Antagonistische Pleiotropie [3]
  • Weiterentwicklung der Theorie: Mutationen können positive UND negative Folgen haben (Pleiotropie), Theorie besagt, dass diese sich zu verschiedenen Lebenszeitpunkten äußern: förderlich vor oder während der reproduktiven Phase und dann nachteilhaft nach der reproduktiven Phase
  • Selbe Mutation, gegen die positiv selektiert wird bedingt gleichzeitig vielleicht schnelleres altern oder verkürzte Lebensspanne
  • Theorie der Wegwerfkörper [4]
  • Betrachtet die möglichen Folgen der Mutationsakkumulation auf Körperliche Prozesse, vor allem Schäden an DNA und Zelle
  • Reperatur der Schäden mit Aufwand und damit Energieverbrauch verbunden
  • Solange der Körper noch vor der reproduktiven Phase: Reparaturen lohnen sich (positive Selektion eines funktionierenden Reparaturapparates)
  • Während der reproduktiven Phase: Fokus auf Fortpflanzung, Weitergabe, Reparatursystem nicht mehr oberste Priorität (trade-off – Verweis Ep2)
  • Aufkommen von Fehlern und Austreten aus reproduktiver Phase, damit keine positive Selektion des Reparaturapparates mehr
  • Damit ist der Körper „wegwerfbar“ [5], macht auch von der Seite aus Sinn, dass die meisten Individuen einen Tod „erwarten können“ (Fressfeinde, Krankheiten, Umweltveränderungen) [6]

Teile des Reparaturapparats/Ablauf einer Reparatur

  • Mutation: Veränderung im Erbgut durch Zufall oder durch mutagenen Einfluss (Chemikalien… Beispiele?, Strahlung, Viren) [7]
  • Schutz: Chemikalien, die oxidierend wirken… Antioxidantien (VitACE)
  • DNA-Reparatur… komplexes System aus verschiedenen Methoden, manche einfache Enzyme, andere komplexe Maschinerien, letzter Schritt Deaktivierung durch programmierten Zelltod, oder Seneszenz
  • Zelluläre Seneszenz: Vorbeugung gegen einen solchen Kontrollverlust, Zelle verliert ihre Teilungsfähigkeit und Verändert ihre Funktion, Inaktivität, auch mit Signal an Immunsystem zur Entfernung [8]
  • Krebs… Fehler oder Ausfälle in der Reparatur, Führen zu Veränderungen der Funktionsfähigkeit der Zelle und dem Verlust der Kontrolle über die Zelle… Unkontrolliertes Wachstum/Vermehrung
  • Telomere als weiterer Mechanismus zur Vermeidung der Vermehrung alter Zellen. Eigentlich dafür da um die Enden der Chromosomen zu markieren und zu schützen, sowie um einen Angriffspunkt für die Enzyme zur DNA Duplikation in der Zellteilung zu bieten: Mit jeder Zellteilung kürzer, und irgendwann Gefahr, dass das Erbgut angegriffen werden könnte: Inaktivierung der Zelle durch reproduktive Seneszenz

Damit: Potential erkannte Fehler auszubessern, aber trotzdem aus verschiedenen Gründen Ansammlung von Fehlern und seneszenten Zellen, eben mit evolutionären Grund für die Fehler [9]

Heutige Gesellschaft: Verringerung der Todesgründe (Krankheiten, Fehlversorgung), kein Grund für evolutionäre Selektion und Körper nicht „wegwerfbar“ nach reproduktiver Phase… komplett neue Einstellung zum Altern, evolutionäre Rolle des Alterns herausgefordert, stattdessen eine gesellschaftliche Rolle

Das Altern mit anzusehen und bewusst darüber nachzudenken kann ein unbehaglicher Prozess sein. Letzte Woche: jeder eine eigene Einstellung zu langem Leben und auch dem Alter

Persönliche Definition: Wann ist man „alt“? Will ich „alt“ werden? Was mache ich, wenn ich „alt“ werde?

Biologisch keine abgegrenzter Zeitpunkt, langsam ablaufender Prozess

Verbunden mit einer Veränderung der Rolle in der Gesellschaft, man wird weniger belastbar, gebrechlicher, abhängiger [10], aber auch erfahrener, weiser und kann die Früchte seines/ihres Lebens miterleben

Demographischer Wandel bedeutet auch Veränderung dieser Rolle

  • Mehr Menschen erreichen hohes Alter, hohes Alter meist verbunden mit einem enden der Gesundheitsspanne [11], also dem Äquivalent der Lebensspanne, aber hier die Länge des „gesunden Lebens“, vor der Entwicklung altersabhängiger Erkrankungen gemessen
  • Andere Bedürfnisse: Tendenz sich zurückzuziehen führt zu Einsamkeit und verringerter Aktivität; Förderung eines sozialen, aktiven Umfelds
  • Loslösung von engen Familienverbänden und sozialen Strukturen mit engem Zusammenhalt: Fördert Entwicklung altersabhängiger Krankheiten und widerspricht auch unserem Grundprinzip des würdevollen Alterns

Begriff der Gebrechlichkeit um Bedürfnisse der Menschen in unterschiedlichen Bereichen des Alterns abzuschätzen; nicht Ausbruch von Krankheiten als Grundlage, sondern fortlaufende Veränderungen wie Schwäche, Erschöpfung, Gewichtsverlust, Koordinationsverlust [12]

  • Schwächeres Immunsystem -> Anfälligkeit für Infektionen
  • Körperliche Beeinträchtigungen -> Unüberwindbare Barrieren
  • Schwäche/Erschöpfung -> Streckenprobleme/Unabhängigkeitsprobleme [13]

Deswegen ist es wichtig das Altern zu verstehen um angemessen auf die Bedürfnisse der immer älter werdenden Bevölkerung eingehen zu können. Ansatz neben der gesellschaftlichen Komponente dann auch im Labor

Ziele:

  • Besseres Verständnis bringt bessere Pflege/Behandlung
  • Verlängern der Gesundheitsspanne führt zur Vermeidung von Erkrankungen und Gebrechlichkeit mit dem möglichen Nebeneffekt eines längeren Lebens (also der Lebensspanne)

Altern als sehr komplexer Prozess als Ergebnis mehrerer unabhängiger Prozesse, die die erwähnten Folgen haben, auf die Funktionsfähigkeit unseres körpers, und damit auf uns als Menschen in der Gesellschaft

  • Beeinflusst von dem was letzte Woche besprochen, Gene/Erbgute, wie man lebt, was man ist, aussetzen von Risikofaktoren (Mutagene Einflüsse)
  • Grundsätzlich aber auf zellulärer Ebene die Folgen von Fehlfunktion und Fehlverhalten

2013, Publikation „The hallmarks of aging“, die Schlüsselmerkmale des Alterns

  • Carlos López-Otín, Maria A. Blasco, Linda Partridge, Manuel Serrano, Guido Kroemer
  • Systematische Analyse der Forschungslandschaft und Aufarbeitung der existierenden Ansätze: 9 verschiedene Kennzeichen gruppiert in 3 Kategorien; die Ursachen, deren Folgen und die Auswirkungen auf den Körper
  • Aufgrund der Qualität der Publikation und Bedeutung für das Forschungsfeld: zentraler Fokus dieses Kapitels der Episode, Einarbeitung neuerer Informationen
  • Auch noch: die 9 Kennzeichen existieren nicht unabhängig voneinander und nicht in strikter Ursprung-Folge-Struktur, sondern ein vernetztes System, was das volle Verständnis so schwer macht

1. Genetische Instabilität

  • DNA-Schäden passieren ständig und sind vollkommen unvermeidlich
  • Aber: extra Gefahr durch Risikofaktoren (Mutagene Einflüsse), Chemikalien durch Rauchen, UV-Strahlung in der Sonne, oder so etwas komplexes wie Körperlicher Stress
  • Das Auftreten von Fehlern fördern das Altern indem sie den komplexen Reparaturprozess bemühen müssen, der an sich auch wieder nicht unfehlbar ist und im Alter an Funktion verliert

2. Telomerverlust

  • Telomere als besonders sensibel gegenüber altersbedingten Schäden [14]
  • Natürlicher Verlust der Telomere während der Zelltelung begrenzt die Teilungsfähigkeit der Zellen und damit das Regenerationspotential des Körpers
  • Das Enzym Telomerase kann die Enden regenerieren und damit theoretisch unendlich teilbar machen, was zumindest in Zellkulturen im Labor beobachtet werden konnte [15, 16]

3. Epigenetische Veränderung

  • So komplex wie die DNA schon ist, es geht noch schlimmer: über der DNA, dem Genom, liegt eine Reihe von Modifikationen und verbundenen Molekülen, das Epigenom, welches im Prinzip eine Anleitung zur Umsetzung der DNA vorgibt
  • Damit können Gene an und ausgeschaltet werden um jeder Zelle ihren eigenen Proteinhaushalt zu ermöglichen [17]
  • Genauso wie die DNA beschädigt werden kann, können auch Veränderungen im Epigenom auftreten, die ungewünschte Folgen haben können
  • Im Unterschied zur DNA lassen sich die Veränderungen aber Rückgängig machen, da sie nicht fest verankert sind
  • Zusätzlich haben sich seit der Publikation neue Türen in diesem Feld aufgetan:

Möglichkeit einer epigenetischen Uhr, die über die Kontrolle der Umsetzung der DNA den Alterungsprozess vorgibt und durch äußere Faktoren, wie der Ernährung beeinflusst werden kann [18]

4. Proteostaseverlust

  • Jede Zelle hat im Körper eine Funktion zu erfüllen, zusätzlich muss sie ihre eigene Funktion und ihre Funktion im Verband der Zellen die sie umgeben erfüllen
  • Dafür: Proteine mit den verschiedensten Funktionen… Stoffwechsel, und -transport, Signalgeber, Signalerkenner, Zellteilung, Zellüberleben
  • Fein justierte Maschine, die Funktionsfähigkeit ergib und keine drastischen Änderungen verträgt: Proteostase
  • Fehlerhafte Proteine ohne Funktion oder falscher Struktur belasten Zelle, stören Funktionsfähigkeit, können aber von einem zelleigenen Entsorgungssystem entfernt werden
  • 2 Probleme: Abnahme der Funktion des Entsorgungssystems mit dem Alter [19] und Ansammlung von kaputten Proteinen, die verklumpen und dann nicht mehr von der Zelle entsorgt werden können [20]
  • Diese können dann andere Proteine dazu bringen auch kaputt zu gehen, die Zelle zerstören und Entzündungen auslösen [21]
  • Eine wichtige Rolle spielt dieser Prozess im Verlust der Hirnfunktion durch Krankheiten wie Alzheimer oder Parkinson, die über solche verklumpten Proteine wirken

Diese 4 Vorgänge bestimmen die Veränderungen in der Zelle, die dann ihre weitgreifenden und schwer erfassbaren Folgen haben. In der Publikation wurden in der zweiten Kategorie die Vorgänge beschrieben, die sich als Folgen der Schäden innerhalb der Zelle ergeben.

5. Fehlerhafte Nährstofferfassung

  • Die erwähnte Proteostase bestimmt auch, dass die Zelle erkennt welche Stoffe sie benötigt und wie sie diese richtig verarbeiten muss um die weitere Funktion zu ermöglichen, so auch die Aufnahme der richtigen Menge an Nährstoffen, hauptsächlich Glucose
  • Dazu ein komplexes Netzwerk an Signalen, in dem auch Insulin und das insulinähnlichen Protein IGF-1 eine Rolle spielen und in dem auch FOXO3 (bekannt aus Episode 2) auftaucht. In diesem Netzwerk sind Stoffwechsel, Wachstum und Überleben der Zelle verbunden [22], sodass ein Fehler im System über falsche Nährstoffkonzentrationen zu einem Fehlverhalten der Zelle führen kann
  • Hier findet man auch den Grund, warum kurzzeitiges Fasten oder die Kalorienrestriktion ein Wirkung hat: Die hormonellen Folgen verändern die Signale so, dass der Alterungsprozess gehemmt wird [23]

6. Fehlfunktion der Mitochondrien

  • Mitochondrien, die Kraftwerke der Zelle, wie sie so passend genannt werden
  • Ähnlich wie in einem richtigen Kraftwerk entstehen auch hier Abfallprodukte, die mit großer Mühe entsorgt werden müssen: sogenannte reaktive Sauerstoffspezies
  • Diese wirken oxidierend und können durch ihre Reaktionsfreudigkeit viel Schaden in der Zelle anrichten. Die Abwehr dagegen sind Antioxidantien, an denen sich die Stoffe wortwörtlich abreagieren können. Auch wenn man sich über die Rolle der reaktiven Sauerstoffspezies im Alternsprozess noch unsicher ist, ist ihr Schadenspotential in der Zelle deutlich [24-26]
  • Auf der anderen Seite kommen aber auch Fehler in der Funktion der Mitochondrien auf, dazu gehören eine abnehmende Energieproduktion, die Förderung von Entzündung und die mögliche Auslösung des programmierten Zelltods. [27, 28]

7. Zelluläre Seneszenz

  • Wenn eine Zelle feststellt, dass sie so viele Schäden zu sich genommen hat, dass sich diese auf den Körper auswirken könnten (etwa der Kontrollverlust über die Teilungsfähigkeit, die zu Krebs führt) kann sie in den Modus der Seneszenz übergehen
  • Wie in der Einleitung erwähnt, verliert sie ihre Teilungsfähigkeit und ändert ihr Verhalten [29]
  • Dieser erstmal sehr nützliche Prozess bewirkt aber, dass seneszente Zellen sich mit der Zeit sammeln und durch ihre Inaktivität die Funktionsfähigkeit des Gewebes beeinträchtigen können [30]
  • Solange der Körper noch in der Lage ist Zellen zu regenerieren kann er seneszente Zellen entfernen und durch neue ersetzen
  • Sobald die Erneuerungsfähigkeit (und wir schauen uns das gleich genauer an) aber abnimmt bleiben die seneszenten Zellen erhalten fördern das Altern
  • Seit der Publikation hat sich auch vermehrt gezeigt, dass die Anregung des Körpers zur Entfernung seneszenter Zellen das Altern verlangsamt und ein wirksamer Therapieansatz ist [31, 32]

Wir sind jetzt bei den Kennzeichen des Alterns angekommen, die sich im Körper als ganzheitliches System abspielen und nicht nur in der einzelnen Zelle. Diese sind die Folge der Vorgänge der ersten beiden Kategorien und führen zur Abnahme körperliche Systeme im Ganzen.

8. Verlust der Regenerationsfähigkeit, also von Stammzellen

  • Jeder Mensch, auch Erwachsene besitzen noch Stammzellen, also Zellen die noch keine finale Funktion zugewiesen haben und deren Hauptaufgabe ist sich zu teilen und neue Zellen zu produzieren
  • Dazu besitzen sie eine sehr aktive DNA-Reparatur-Maschinerie und die bereits erwähnte Telomerase, durch die sie sich quasi unbegrenzt teilen können
  • Quasi, da auch dieses Stammzellpotential irgendwann aufgebraucht ist, da sie nach und nach verloren gehen.
  • Die Folgen sind der Verlust an funktionsfähigen Zellen im jeweiligen Organ: ZB.: Ein Mangel an Blutstammzellen führt zu Blutarmut [33], in anderen Systemen: Knochenschwund, Muskelschwund, Verdauungsprobleme
  • Die Absicherung gegen den Verlust der Stammzellen kann das regenerative Potential sichern und im tatsächlichen Sinne des Wortes einen verjüngenden Effekt haben [34]

9. Veränderung der Kommunikation

  • Kommunikation zwischen den Zellen ist zum Erhalt der Funktion unabdingbar
  • Nervenzellen leiten Signale weiter, Hormone müssen im Körper transportiert werden und das Immunsystem muss die richtigen Signale erhalten und produzieren um den Körper richtig schützen zu können [35]
  • Ein wichtiger Faktor, der schon bei mehreren Kennzeichen erwähnt wurde: Entzündungen [36]. Signale, die diese fördern werden von seneszenten Zellen ausgeschüttet, von Zellen, die unter dem Stress reaktiver Sauerstoffspezies stehen oder durch verklumpte Proteine verursacht. Diese Entzündungen sind im Gegensatz zu ihrer eigentlichen Funktion nicht örtlich und zeitlich begrenzt um als Signal für das Immunsystem zu wirken, sondern dauerhaft und ungerichtet, sodass Fehlfunktionen und überlastung normaler Zellen auftreten [37].
  • Auch die unglaublich sensible Signalgebung durch Hormone, die mit dem Blut transportiert werden können im ganzen Körper Fehlfunktionen auslösen, wenn sie in der falschen Menge vorliegen, zB bedingt durch Schädigung der Hormondrüsen, mit der Folge von Stoffwechselproblemen, Appetits- oder Schlafstörungen [38]
  • Interessanterweise können aber auch durch unsere Zugabe Stoffe direkt über das Blut transportiert werden, die positiv auf die zelluläre Funktion und Kommunikation wirken können, dabei ist der Ansatzpunkt meist die Verringerung der chronischen Entzündungen [39] und die Sicherung der Regenerationsfähigkeit von Stammzellen [40], zwei Punkte die in einer möglichen Therapie gegen das Altern als Ansätze dienen können

Damit haben wir uns von der DNA hochgearbeitet zu Prozessen, die unseren ganzen Körper betreffen. Um die 9 Kennzeichen noch einmal zusammenzufassen: Innerhalb der Zelle entstehen Veränderungen zur natürlichen Struktur und Funktion. Dahinter stehen biologische Prozesse wie der Verlust der Telomere bei der Zellteilung oder der vermuteten programmierten Veränderung im Epigenom; oder auf der anderen Seite unbehobene Fehler bei der DNA-Reparatur und im Proteinhaushalt. Diese führen eine Reaktion der Zelle nach sich, welche die Erfassung von Nährstoffen und die Funktion der Mitochondrien einschränkt und eventuell zum Schutz die zelluläre Seneszenz folgt. Die Folge dieser ganzen Prozesse ist dann zum einen, dass der Körper sein regeneratives Potential durch die Stammzellen allmählich verliert und zum anderen die Abstimmung der Zellen untereinander nicht mehr richtig abläuft und Hormonfehler und ein dauerhafter Entzündungszustand die Folge sind.

Altern ist also wie wir sehen ein Dominoeffekt ohne wirklichen Anfang und mit Verbindungen in alle Richtungen. Jeder Schritt zur Verlängerung der Gesundheitsspanne macht den Körper am Ende wieder anfälliger für andere Prozesse, sodass immer mehr Menschen an einem gewissen Maß an Gebrechlichkeit leiden. Seit der Veröffentlichung der „Hallmarks of Aging“ sind 6 Jahre vergangen, was in der medizinischen Forschung eine lange Zeit ist und mittlerweile argumentieren  manche, dass wir aufhören müssen Krankheiten zu bekämpfen um das Altern zu verschieben, sondern dass wir anfangen müssen das Altern selbst als Krankheit anzusehen und es als solche einer Therapie bedarf und damit vielleicht auch eine Heilung ermöglicht. Die Folge davon wäre eine potentielle Verlängerung unserer Lebensspanne über die derzeit maximal möglichen 120 Jahre hinaus.

Genau darum soll es dann aber in der nächsten Episode gehen. Wir bleiben also noch eine Episode bei diesem Thema und schauen uns konkret an, wie wir den Alterungsprozess behandeln wollen und wohin uns der Angriff dieser Mammutsaufgabe führen könnte.

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